CARACO trial: è possibile omettere la linfoadenectomia retroperitoneale di linfonodi non sospetti in corso di chirurgia citoriduttiva primaria e d’intervallo nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato

Al recente congresso di Chicago ASCO 2024 sono stati presentati i risultati del CARACO trial¹, studio di fase III multicentrico interventistico condotto in Europa nel periodo 2008-2020. L’obiettivo dello studio era di valutare l’outcome e la sicurezza dell’omissione della linfoadenectomia retroperitoneale nei pazienti con carcinoma ovarico avanzato stadio IIII-IV che non presentavano linfonodi sospetti durante l’atto chirugico o agli esami radiologici di stadiazione. Le pazienti arruolate potevano essere randomizzate in corso di chirurgia citoriduttiva primaria o chirurgia d’intervallo dopo chemioterapia neoadiuvante, e venivano candidate a chirurgia solo in assenza di malattia retroperitoneale sospetta e con possibilità di ottenere residuo tumorale assente. È già noto, grazie allo studio clinico randomizzato LION² presentato all’ASCO 2017, che la rimozione sistematica dei linfonodi, in assenza di malattia macroscopica, non porti ad un miglioramento della sopravvivenza in termini di PFS e OS. La domanda che pone lo studio è la medesima, ma comprendendo anche le pazienti sottoposte a chemioterapia neoadiuvante e chirurgia di intervallo, pertanto aggiunge informazioni inedite nella cura del carcinoma ovarico. Sono state randomizzate 450 pazienti (in corso di chirurgia primaria in un quarto dei casi, e chirurgia di intervallo nei restanti tre quarti): le caratteristiche cliniche delle pazienti nei due gruppi sono risultate bilanciate, con una alta percentuale di istotipo sieroso ad alto grado; la percentuale di pazienti con assenza di tumore residuo è stata superiore a 85% in entrambi i gruppi. Le procedure di linfoadenectomia sono risultate estese, con in media 28 linfonodi asportati, con circa il 48% di positività istologica. In merito agli endpoint attesi, la PFS del gruppo sperimentale e di controllo non ha mostrato differenze, con un Hazard Ratio (HR) di 0.96 [0.77-1.20] e una OS con un HR di 0.92 [0.72-1.17]. Tale procedura aggiuntiva ha comportato un significativo aumento dei tempi operatori, un aumento significativo di complicanze urinarie, sanguinamento e numero di re interventi. Non sono risultate differenti nei due gruppi il numero di fistole intestinali, embolia polmonare e la mortalità generale a 30 giorni. Sebbene lo studio abbia avuto un brusco rallentamento nel reclutamento e una prematura chiusura, a seguito della pubblicazione citata², con il numero di eventi osservati del 78% rispetto agli attesi, i dati disponibili risultano comunque incontrovertibili. Dato il periodo di arruolamento non sono disponibili informazioni sullo stato mutazionale delle pazienti incluse, nessuna ha ricevuto terapia di mantenimento con PARP inibitori, solo il 25% delle pazienti ha ricevuto un antiangiogenetico di mantenimento. Quasi la metà delle pazienti hanno mostrato metastasi linfonodali, in linea con quanto emerso dallo studio LION: è dunque ragionevole dedurre che la chemioterapia post-chirurgica e la terapia di mantenimento siano in grado di controllare tale malattia microscopica. Ad oggi la linfoadenectomia pelvica e lomboaortica sistematica trova indicazione come procedura stadiativa nei tumori ovarici allo stadio iniziale. Rimane invece immutata l’indicazione di asportare linfonodi sospetti tra le procedure chirurgiche di citoriduzione. Il messaggio finale per le pazienti è chiaro e rassicurante: è raccomandata l’omissione di tale procedura in corso di citoriduzione durante la chirurgia primaria e di intervallo. D’altra parte, il valore della chirurgia citoriduttiva con raggiungimento di tumore residuo zero, indirettamente si conferma. Siamo in attesa dei risultati dello studio TRUST³ che risponde a questa domanda: nella popolazione delle pazienti con tumore ovarico avanzato che appare citoriducibile è più efficace sottoporle a tale chirurgia primaria o a chirurgia di intervallo dopo chemioterapia neoadiuvante? I risultati sono attesi dall’anno 2025.

1. 1. Classe J-M, Campion L, Lecuru F, et al: Omission of lymphadenectomy in patients with advanced epithelial ovarian cancer treated with primary or interval cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy: The CARACO phase III randomized trial. J Clin Oncol 42:LBA5505–LBA5505, 2024
2. 2. Harter P, Sehouli J, Lorusso D, et al: A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Patients with Advanced Ovarian Neoplasms. N Engl J Med 380:822–832, 2019
3. 3. Reuss A, Du Bois A, Harter P, et al: TRUST: Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/AGO‐OVAR OP7). Int J Gynecol Cancer 29:1327–1331, 2019