RP1 Combined With Nivolumab in Advanced Anti–PD-1– Failed Melanoma (IGNYTE)

Michael K. Wong, MD, PhD, FRCPC 1 Gino K. In, MD, MPH 6 ; Eva Muñoz Couselo, MD, PhD 7 ; Mohammed M. Milhem, MBBS 2 ; Joseph J. Sacco, PhD, MBChB, FRCP 3,4 ; Dirk Schadendorf, MD 8 ; Georgia M. Beasley, MD 9 ; Judith Michels, MD, PhD 5 ; Jiaxin Niu, MD, PhD 10 Bartosz Chmielowski, MD, PhD 11 C´ eleste Lebb´ e, MD, PhD 15 ; Trisha M. Wise-Draper, MD, PhD 12 ; Tawnya Lynn Bowles, MD 13 ; Caroline Gaudy-Marqueste, MD, PhD 16 ; Mark R. Middleton, PhD, FRCP 17 ; Katy K. Tsai, MD 14 ; ; Aglaia Skolariki, MD 17 ; Adel Samson, PhD, MBChB 18 ; Jason A. Chesney, MD, PhD 19 Kevin J. Harrington, PhD, MBBS 21 ; Ari M. VanderWalde, MD 20 ; Yousef Zakharia, MD 2 ; ; Elizabeth Appleton, PhD, MBChB 21 ; Praveen K. Bommareddy, PhD, MS, BPharm 22 ; ; ; Junhong Zhu, PhD 22 ; Marcus Viana, MD 22 ; Jeannie W. Hou, MD 22 ; Robert S. Coffin, PhD 22 ; and Caroline Robert, MD, PhD

J Clin Oncol 43, 3589-3599(2025)

L’articolo riporta i risultati del trial IGNYTE di fase I/II che ha valutato la combinazione di RP1 (vusolimogene oderparepvec), un virus oncolitico HSV-1 di nuova generazione, con nivolumab in pazienti con melanoma avanzato e progressione documentata a precedente terapia anti-PD-1. Questa popolazione rappresenta un setting a prognosi sfavorevole, caratterizzato da opzioni terapeutiche limitate e scarsa efficacia delle strategie di salvataggio attualmente disponibili. Nel trial, la combinazione RP1-nivolumab ha dimostrato un’attività clinicamente rilevante, con un tasso di risposta obiettiva pari a circa il 33% e una quota di risposte complete del 15%, risultati particolarmente significativi considerando l’elevata prevalenza di resistenza primaria all’anti-PD-1, malattia viscerale e tumori PD-L1 negativi. Le risposte sono risultate durature, con una durata mediana superiore ai 30 mesi e un beneficio di sopravvivenza che si mantiene nel tempo. Un elemento distintivo del trattamento è l’evidenza di un effetto sistemico, con risposte osservate non solo nelle lesioni iniettate ma anche in sedi non iniettate, incluse metastasi viscerali, suggerendo un’efficace riattivazione dell’immunità antitumorale. Le analisi traslazionali confermano questo meccanismo, mostrando nei pazienti rispondenti un incremento dell’infiltrazione linfocitaria CD8+, una maggiore espressione di PD-L1 e l’attivazione di pathway immunitari multipli, coerenti con l’induzione di un microambiente tumorale immuno-infiammato. Dal punto di vista della tollerabilità, RP1 in combinazione con nivolumab presenta un profilo di sicurezza favorevole, con prevalenza di eventi avversi di grado 1–2 e una bassa incidenza di tossicità di grado elevato, senza evidenza di tossicità additiva rispetto al blocco di PD-1. Nel complesso, i dati suggeriscono che RP1-nivolumab rappresenti una strategia promettente nel melanoma anti-PD-1-refrattario, in grado di coniugare efficacia sistemica e buona maneggevolezza clinica, fornendo una solida base per gli studi randomizzati di fase III attualmente in corso.