Chemoradiotherapy and Subsequent Immunochemotherapy as Conversion Therapy in Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Phase II NEXUS-1 Trial

Lo studio oggetto di revisione è uno Studio monocentrico prospettico di Fase II che ha investigato in merito alla sicurezza ed efficacia di un programma terapeutico a tre fasi che include la somministrazione di chemioradioterapia (CRT) (1°fase) seguita dalla combinazione di immunoterapia e chemioterapia (ICT) (2°fase) come trattamento di conversione alla operabilità chirurgica (3°fase) nel carcinoma squamoso localmente avanzato non resecabile dell’esofago (LAESCC).

Obiettivo primario dello studio clinico: la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

L’approccio di chemioradioterapia e immuno-chemioterapia impiegati nello studio ha permesso di ottenere una elevata percentuale di resecabilità chirurgica e di risposte patologiche complete (pCR) nei pazienti che sono giunti all’intervento chirurgico, con dati incoraggianti in merito alla sopravvivenza libera da progressione a 1 anno (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS).

I pazienti con malattia localmente avanzata non resecabile che dopo il trattamento CRT e IT/CT hanno beneficiato della resecabilità chirurgica ed ottenuto una resezione oncologicamente radicale (R0), hanno mostrato un significativo incremento sia in termini di PFS che di OS.

I pazienti il cui tumore si è dimostrato resistente con stazionarietà o progressione dopo il trattamento CRT e prima dell’intervento chirurgico hanno mostrato i dati prognostici più negativi.

Le polmoniti immuno-correlate si sono registrate nel 20% dei pazienti sottoposti a immunoterapia.

Gli autori concludono che i dati dello studio suggeriscono come la strategia terapeutica impiegata nello studio possa ritenersi promettente, richiedendo ulteriori studi nel contesto di un trattamento personalizzato nel carcinoma localmente avanzato non resecabile dell’esofago squamoso.

Gli autori dello studio pubblicato su Clinical Cancer Research hanno impiegato nella 1°fase un trattamento chemioterapico di associazione nab-paclitaxel (100mg iv / settimanale) e cisplatino (25mg/mq iv /settimanale) x 5 settimane, associato a radioterapia (50Gy/25fr, 5 giorni / settimana) riproponendo soprattutto per la radioterapia le dosi di un trattamento radiante più prossime ad una radioterapia con intento definitivo piuttosto che neoadiuvante.

In tale fase, lo schema di chemioterapia proposto ha confermato una buona compliance già nota, risultando sicuro e semplice da somministrare e potenzialmente meno tossico rispetto agli ormai più datati protocolli di fluorouracile e cisplatino soprattutto se somministrati x 4giorni consecutivi ogni 21-28giorni, anche se i due regimi hanno dimostrato di fornire risultati analoghi sul fronte della sopravvivenza dei pazienti.

Il ruolo del trattamento radioterapico nel carcinoma squamoso dell’esofago è ormai da anni ben consolidato sia in termini di tollerabilità che di efficacia, soprattutto quando la radioterapia viene associata alla chemioterapia.

Nella 2° fase la stessa schedula chemioterapica (nab-paclitaxel, cisplatino) ma a cadenza trisettimanale è stata impiegata in associazione a immunoterapia con somministrazione di tislelizumab, una variante di anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G4 (IgG4), attualmente in uso nel carcinoma squamoso e non squamoso del polmone sia in stadio localmente avanzato non candidabile a resezione chirurgica che in stadio metastatico.

Se da un lato vi sono molteplici evidenze e conferme dell’efficacia della combinazione CRT soprattutto con finalità neoadiuvante ma anche quale trattamento esclusivo (dCRT), ad oggi l’aggiunta di immunochemioterapia nella fase preoperatoria e soprattutto per la conversione all’operabilità nella malattia non resecabile, è ancora da considerarsi investigazionale e necessita di studi disegnati ad hoc e possibilmente di confronto con lo standard che ad oggi non ne prevede l’aggiunta.

Il trial ha quindi come obiettivo anche quello di comprendere la tollerabilità ed il possibile ruolo dell’aggiunta di immunoterapia mediante somministrazione di tislelizumab in questo setting di pazienti.

In un arco di tempo di 2 anni (04.2021 – 04.2023) il trial ha coinvolto 30 pazienti di età mediana 56 anni (42-73), 90% maschi, 97% e performance status 1 sec. ECOG che hanno ricevuto almeno la 1°fase di CRT, 21 pazienti hanno completato almeno n.4 cicli di CRT, 3 pazienti non hanno finito il programma di CRT a seguito di effetti collaterali, 2 pazienti non hanno ricevuto ICT per mielotossicità e comparsa di fistola esofagea; 1 paziente ha scelto di passare a chirurgia direttamente dopo CRT.

Dei 30 pazienti arruolati nello studio, 7 pazienti (36.6%) presentavano alla diagnosi un carcinoma squamoso dell’esofago toracico in stadio III sec. AJCC (cT3 cN2-3 borderline resectable) e 23 pazienti (76.7%) erano in stadio IVa (cT4 cN+).

I pazienti sono stati seguiti in follow-up per una mediana di 21 mesi.

Una valutazione dello stato nutrizionale, così importante in questi malati, è stata condotta prima dell’approccio chirurgico, con eventuale impiego di sonda nutrizionale per supplementazione nutrizionale enterale o parenterale nei pazienti più a rischio di deficit nutrizionale.

L’intervento chirurgico, esofagectomia sec. McKeown con dissezione linfonodale a 2-3 campi è stato condotto nei 20 pazienti che hanno completato la 1° e 2°fase del trattamento. Complicanze postoperatorie hanno incluso le complicanze anastomotiche, la comparsa di versamento pleurico, la comparsa di eventi flogistici polmonari (polmoniti); non si sono registrate complicanze di grado IV o mortalità postoperatoria entro 90 giorni dall’intervento chirurgico.

Lo studio ha centrato l’obiettivo primario mostrando una sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 79.4% e, secondariamente una sopravvivenza globale (OS) dell’89.6%. I pazienti che sono giunti a intervento chirurgico dopo CRT e ICT ottenendo una resezione oncologica radicale (R0) hanno ottenuto una maggior PFS (mediana non raggiunta vs 8.4mesi; HR 0.28; 95% CI; p=0.02) ed una maggior OS (mediana non raggiunta vs 19.2mesi; HR 0.18; 95% CI; p<0.01) rispetto al gruppo di pazienti che non sono giunti ad intervento chirurgico.

I dati descritti sono certamente significativi ma vanno contestualizzati e riferiti nello studio clinico ad un esiguo numero di pazienti che, a dispetto della malattia localmente avanzata, mostrano ancora una condizione di performance particolarmente favorevole, condizione non sempre presente nella nostra realtà e attività clinica quotidiana.

Sebbene i risultati provenienti dallo studio di Wang possano considerarsi positivi e incoraggianti, un programma di trattamento complesso che includa chemioterapia e radioterapia combinata, successiva chemioterapia e immunoterapia seguita da chirurgia (e immunoterapia adiuvante nei pazienti con malattia microscopica residua), risulta conducibile ed attuabile solo in Centri altamente specialistici e dedicati a questo delicato setting di pazienti con carcinoma squamoso non operabile localmente avanzato dell’esofago toracico.