Confronto tra radioterapia ipofrazionata e radioterapia convenzionale

Gli studi che confrontano la radioterapia ipofrazionata (MHFRT) con la radioterapia frazionata in modo convenzionale (CFRT) per il cancro alla prostata hanno mostrato notevoli differenze sia nell’ endpoint della metodica (non inferiorità vs superiorità) che nella dose di MHFRT. 

Una meta-analisi, di dati di singoli pazienti,  pubblicata su Lancet Oncology ha identificato studi randomizzati di fase 3 di CFRT rispetto a MHFRT che avevano pubblicato dati su efficacia e tossicità tardiva. 

La ricerca sistematica della letteratura utilizzando MEDLINE, Embase, registri di studi, Web of Science, Scopus e atti di conferenze pertinenti, è stata inizialmente condotta il 15 dicembre 2023 ed è stata nuovamente condotta l’8 gennaio 2025. 

Sono stati esclusi gli studi che non hanno pubblicato dati di efficacia, dati di tossicità tardiva o non hanno utilizzato la radioterapia con dosi innovative (≥70 Gy frazionate in 2 Gy) nel gruppo CFRT. 

Sono state progettate tre meta-analisi distinte per confrontare, tra pazienti sottoposti a CFRT rispetto a MHFRT:

• efficacia: endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione
• tossicità tardiva valutata dal medico: gli endpoint co-primari erano la tossicità genitourinaria tardiva di grado 2 o superiore e gastrointestinali tardivi di grado 2 o superiore.
• esiti riferiti dai pazienti :gli endpoint co-primari erano la riduzione clinicamente significativa della qualità di vita a causa della sintomatologia urinaria o intestinale.

Per la revisione sono stati identificati 1969 documenti. Sette studi di fase 3 che confrontavano MHFRT con CFRT erano idonei per l’inclusione nella nostra analisi. I dati dei singoli pazienti sono stati ottenuti da questi sette studi (3454 pazienti da tre studi che confrontavano CFRT con MHFRT isodose e 2426 pazienti da quattro studi che confrontavano CFRT con MHFRT a dose aumentata). 

Al follow-up mediano di 5,4 anni (IQR 4,6–7,2) per MHFRT isodose e 7,1 anni (5,7–8,4) per MHFRT a dose aumentata, non sono state rilevate differenze nella PFS (HR 0,92, IC 95% 0,81–1,05; p=0,21 e 0,94, 0,82–1,09; p=0,43 rispettivamente). Non è stato identificato un amento del rischio di effetti tossici urinari di grado 2 o superiore per l’isodose (OR  1,16, 95% CI 0,86–1,57; p=0,32) o MHFRT a dose aumentata (1,20, 0,95–1,51; p=0,13). Il rischio di tossicità intestinale di grado 2 o superiore era significativamente più elevate nel gruppo MHFRT a dose aumentata (OR 1,48, 95% CI 1,14–1,92; p=0,0035) ma non nel gruppo MHFRT isodose (1,30, 0,59–2,87; p=0,51). Non è stato riscontrato che l’MHFRT isodose influenzasse in modo negativo la qualità della vita per sintomi urinari (OR 1,03, IC 95% 0,51–2,09; p=0,93) o di riduzione della qualità della vita per sintomi intestinali (0,76, 0,40–1,43; p=0,39). L’MHFRT a dose aumentata era associato a maggiori probabilità di riduzione della qualità della vita per sintomi intestinali (OR 1,68, IC 95% 1,07–2,61; p=0,023), ma non è stata trovata alcuna prova di un maggiore decremento della  qualità della vita per sintomi urinari (1,57, 0,87–2,85; p=0,13).

La MHFRT isodose e la MHFRT a dose aumentata hanno entrambe un’efficacia simile rispetto alla CFRT, ma la MHFRT a dose aumentata  è associata a una maggiore tossicità intestinale valutata dal medico e riferita dal paziente. I regimi isodose, ad esempio 60 Gy in 20 frazioni, dovrebbero essere lo standard di cura per il cancro alla prostata localizzato.

Importanza dell’analisi standardizzata di sezioni congelate potrebbe aumentare il successo della preservazione del nervo che contribuisce a migliorare la funzione erettile e l’incontinenza urinaria nel trattamento chirurgico del carcinoma della prostata. 

Un’analisi standardizzata delle sezioni congelate, definita NeuroSAFE, consente un rilevamento accurato in tempo reale dei margini chirurgici positivi durante un intervento chirurgico  nerve-sparing di un tumore prostatico, aumentando la probabilità di successo della preservazione del nervo. Ad oggi, tuttavia, l’impatto della tecnica sui risultati rimane incerto.

Recentemente lo studio NeuroSAFE PROOF, pubblicato su Lancet Oncology,  ha valutato questi aspetti. Si tratta di uno studio di fase 3 multicentrico, in singolo cieco per il paziente, randomizzato e controllato, condotto presso cinque ospedali del Regno Unito. I principali criteri di ammissibilità erano:

• diagnosi di cancro alla prostata non metastatico; 
• buona funzione erettile (definita come un punteggio ≥22 sui primi 5 elementi dell’International Index of Erectile Function [IIEF]) senza assistenza medica;
• nessun precedente trattamento per il cancro alla prostata.

Il nerve-sparing è stato condotto attraverso un piano preoperatorio, nel gruppo RARP standard, e dalla valutazione intraoperatoria NeuroSAFE, nel gruppo NeuroSAFE. L’endpoint primario era la funzione erettile a 12 mesi, valutata utilizzando il punteggio IIEF-5, nella popolazione intention-to-treat modificata, che includeva tutti i partecipanti assegnati in modo casuale che avevano subito un intervento chirurgico. Gli endpoint secondari erano i punteggi di continenza urinaria a 3 e 6 mesi, valutati utilizzando l’International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ), e la funzione erettile attraverso i punteggi IIEF (IIEF-6) score  a 12 mesi.

Tra il 6 gennaio 2019 e il 6 dicembre 2022, sono stati reclutati 407 pazienti, di cui 381 sono stati sottoposti a intervento chirurgico (190 partecipanti nel gruppo NeuroSAFE e 191 partecipanti nel gruppo RARP standard) e sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat modificata. 

I dati per l’endpoint primario (punteggio IIEF-5 a 12 mesi) erano disponibili per 344 partecipanti (173 nel gruppo NeuroSAFE e 171 partecipanti nel gruppo RARP standard). Il follow-up mediano è stato di 12,3 mesi (IQR 11,8–12,7). 

• A 12 mesi, il punteggio IIEF-5 medio era 12,7 (DS 8,0) nel gruppo NeuroSAFE rispetto a 9,7 (7,5) nel gruppo RARP standard (differenza media aggiustata 3,18 [95% CI 1,62 a 4,75]; p<0,0001). 
• A 3 mesi, il punteggio ICIQ era significativamente più basso nel gruppo NeuroSAFE rispetto al gruppo RARP standard (differenza media aggiustata –1,41 [95% CI –2,42 a –0,41]; p=0,006). 
• A 6 mesi, non è stata osservata alcuna differenza significativa nel punteggio ICIQ tra i gruppi (differenza media aggiustata –0,37 [95% CI –1,35 a 0,62]; p=0,46). 
• A 12 mesi, il punteggio IIEF-6 medio era più alto nel gruppo NeuroSAFE rispetto al gruppo RARP standard (15,3 [DS 9,7] vs 11,5 [DS 9,0]; differenza media aggiustata 3,92 [95% CI 2,01 a 5,83]; p<0,0001). 

Eventi avversi gravi si sono verificati in sei (3%) dei 190 pazienti nel gruppo NeuroSAFE e in cinque (3%) dei 191 pazienti nel gruppo RARP standard. Tutti gli eventi avversi erano complicazioni postoperatorie; nessun evento avverso grave o decesso è stato attribuito all’intervento dello studio.

I risulatati indicano che l’impiego  di NeuroSAFE per guidare il nerve-sparing durante RARP migliora i punteggi IIEF-5 riferiti dai pazienti a 12 mesi e la continenza urinaria a breve termine. La funzione erettile è migliorata nei pazienti che altrimenti non avrebbero subito il nerve-sparing bilaterale con la pratica standard.