Two decades of PARP inhibitor synthetic lethality in cancer

Lord CJ, Tutt ANJ, Ashworth A.

Nature. 2026 May;653(8113):41-51.

L’articolo di revisione di Lord, Tutt e Ashworth analizza vent’anni di ricerca sugli inibitori di PARP (PARPi), considerati uno dei maggiori successi della medicina di precisione in oncologia. La svolta avvenne nel 2005, quando fu dimostrato che le cellule tumorali con mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2 sono particolarmente sensibili all’inibizione di PARP. Questa scoperta rappresentò una chiara applicazione del concetto di letalità sintetica, secondo cui l’associazione di due difetti nei meccanismi di riparazione del DNA determina la morte cellulare, mentre ciascun difetto isolato non è sufficiente a provocarla. Grazie a questo principio, i PARPi sono stati sviluppati e introdotti nella pratica clinica per il trattamento di tumori dell’ovaio, della mammella, della prostata e del pancreas associati a difetti della ricombinazione omologa, migliorando significativamente gli esiti clinici di molti pazienti. Nel tempo è emerso che la loro attività antitumorale non dipende soltanto dall’inibizione dell’enzima PARP, ma anche dalla capacità di intrappolare le proteine PARP sul DNA danneggiato, aumentando l’instabilità genomica e favorendo la morte delle cellule tumorali. La revisione affronta inoltre il problema della resistenza ai PARPi, che può svilupparsi attraverso il ripristino dei meccanismi di riparazione del DNA o altre modificazioni cellulari che riducono l’efficacia del trattamento. Nonostante queste difficoltà, l’esperienza maturata con i PARPi ha confermato la validità della letalità sintetica come strategia terapeutica e ha aperto la strada alla ricerca di nuove vulnerabilità genetiche sfruttabili nel trattamento del cancro. Nel complesso, gli autori presentano la storia dei PARPi come un esempio emblematico di come una scoperta di biologia molecolare possa tradursi in un beneficio concreto per i pazienti, fornendo un modello per lo sviluppo di future terapie oncologiche mirate.