DIABETE MELLITO E CANCRO: link patogenetici e terapeutici

Marialuisa Appetecchia
Direttore UO Endocrinologia Oncologia
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena-IFO IRCCS di Roma

Abstract
Sempre maggiori evidenze supportano una stretta relazione diabete mellito e cancro sia in termini di fattori di rischio comuni sia in termini di eziopatogenesi. I trattamenti antidiabetici sembrano avere effetti sul rischio oncologico e sugli outcomes cancro-relati, sebbene attualmente solo la metformina sembra essere supportata da buone evidenze anti tumorali. D’altra parte, i trattamenti oncologici, vecchi e nuovi, hanno invece sostanziali effetti sulla glicemia per cui è importante considerare, insieme a tutti gli altri, anche tale “evento avverso” al fine di migliorare le cure e la prognosi a distanza.

————————————————–
Nel mondo si stimano oltre 540 milioni di adulti con diabete mellito. In Italia, in base ai dati ISTAT 2020, si stima una prevalenza del diabete mellito pari a circa il 6%. Anche il “peso” del cancro è in crescita; nel 2022 si sono verificati nel mondo circa 20 milioni di nuovi casi e circa 10 milioni di decessi. Chi soffre di diabete di tipo 2, principalmente agli stili di vita, è maggiormente predisposto a sviluppare un tumore. Numerosi studi epidemiologici hanno mostrato una stretta associazione tra pre-diabete e diabete mellito e aumentato rischio di sviluppare alcune neoplasie maligne (pancreas, fegato, endometrio, colon-retto, mammella e vescica) mentre sembra essere ridotto il rischio per il cancro della prostata. Tale correlazione sembra essere in parte dovuta a fattori di rischio condivisi (invecchiamento, obesità, abitudini alimentari, tabagismo, sedentarietà) (1). Una dieta più sana, l’esercizio fisico e il controllo del peso corporeo riducono il rischio di ammalarsi e migliorano la prognosi del diabete mellito tipo 2 e di alcune neoplasie. Un rapporto di causa effetto tra le due patologie sembra coinvolgere l’iperinsulinemia, l’iperglicemia e lo stato infiammatorio. Nel paziente diabetico tipo 2 con iperininsulinemia e insulino-resistenza, l’eccesso di insulina ha un effetto oncogenico attraverso la stimolazione di multiple cascate di segnale intracellulari, aumentando la bioattività di IGF1, aumentandone la sintesi epatica e riducendo la produzione epatica delle sue proteine di legame (IGFBP1 e 2) e, nel caso del carcinoma della mammella, aumentando la biodisponibilità degli estrogeni attraverso la riduzione dell’SHBG (Sex-Hormone Binding Protein)(2). L’iperglicemia conferisce alle cellule neoplastiche un vantaggio metabolico poiché la glicolisi è maggiore in tali cellule (effetto Warburg). Importante è il ruolo patogenetico delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), i cui livelli aumentano nell’iperglicemia per aumento dei livelli di AGEs (prodotti di glicosilazione avanzata) e dei loro recettori, attivazione delle isoforme delle protein chinasi C e iperattività di substrati usati per la glicosilazione delle proteine. L’eccesso di ROS danneggia il DNA e promuove aspetti di sviluppo e progressione del tumore (3). Anche l’obesità, tipicamente associata al diabete mellito tipo 2 (diabesità) sembra giocare un ruolo nella produzione di ormoni associati al cancro. Il tessuto adiposo produce elevati livelli di leptina, coinvolta in alcuni pathways cellulari che aumentano il rischio di prolifezione neoplastica (mammella e tiroide). D’altro canto l’obesità si associa a bassi livelli di adiponectina, un ormone insulino sensibilizzante, i cui livelli sono direttamente proporzionali al controllo della glicemia e dello stato infiammatorio (4). Lo stato infiammatorio cronico associato all’obesità e al diabete mellito, con aumento dei livelli delle proteine della fase acuta, tumor necrosis factor α (TNFα), aptoglobina, fibrinogeno, PAI (inibitore dell’attivazione del plasminogeno) e altre citochine e chemochine, costituisce un ulteriore fattore di rischio per il tumore di stomaco, pancreas e colon retto (5). Recenti evidenze suggeriscono come alcuni patways di microRNA, la maggior parte di essi legati all’iperinsulinemia, sono coinvolti sia nel cancro che nel diabete mellito cosi come alcuni interferenti endocrini, come gli eteri di difenile polibromurato (PBDE), utilizzati in alcuni prodotti industriali, possono interferire sia con le vie metaboliche che con quelle oncogene (6). La metformina sembra abbia un effetto protettivo del 30% sul rischio di cancro e sulla mortalità per cancro (7) sebbene tali risultati siano stati confutati da successive metanalisi. Attualmente, sono in corso più di 70 trials clinici per valutare l’effetto della metfomina su outcomes cancro-relati. I tiazoliniedioni sembra siano associati ad un maggior rischio di sviluppo di cancro alla vescica, con effetto tempo e dose dipendente (8). Un possibile rischio di incremento di cancro alla vescica è stato descritto anche con l’uso di empagliflozin, non successivamente confermato da altri trials. Per ciò che riguarda gli inibitori dei DPP-4 e i GLP1 agonisti, le preoccupazioni iniziali riguardanti i tumori del pancreas e della tiroide per le terapie a base di incretine non sono stati confermati in ampi studi di sicurezza e metanalisi. I dati sugli analoghi dell’insulina sono rassicuranti; la maggior parte degli studi non ha confermato un aumento del rischio oncologico legato all’insulina glargine come riportato in uno studio di coorte nel 2009 (9). Esistono molteplici terapie antineoplastiche che hanno effetto sulla glicemia. Tra i più largamente utilizzati vi sono i glucocorticoidi, in grado di provocare il diabete metasteroideo nel 50% dei pazienti ospedalizzati e senza storia di diabete mellito. Anche gli inibitori degli immuno-checkpoint possono essere responsabili di peggioramenti glicemici per distruzione autoimmune delle beta cellule. Un recenti farmaco per la cura del carcinoma della mammella è alpelisib, un inibitore α selettivo di PIK3 che provocano insulino-resistenza e iperglicemia, molto frequenti in questo setting di pazienti (10). Gli inibitori delle tirosinchinasi (TKI), utilizzati con successo nel trattamento della leucemia mieloide cronica, del carcinoma renale, del tumore stromale gastrointestinale e di altre neoplasie, per meccanismi non ancora precisati, riducono la glicemia tanto da richiedere modifiche terapeutiche in pazienti diabetici trattati con ipoglicemizzanti orali (11). Una particolare attenzione va riposta sul dasatinib, TKI utilizzato per il trattamento di alcune forme di leucemia. Uno studio condotto da ricercatori della Mayo Clinic e dell’Università del Connecticut ha dimostrato l’utilità di questo farmaco anche come antidiabetico nei pazienti con diabete mellito tipo 2 (12). Lo studio confronta gli effetti di un anno di trattamento con dasatinib con quelli di un anno di terapia con imatinib (un altro farmaco della stessa categoria) in pazienti diabetici affetti da tumore. A differenza dell’imatinib, il dasatinib ha una forte attività senolitica, ossia diretta contro le cellule senescenti, e i risultati confermano un effetto ipoglicemizzante maggiore rispetto al trattamento con imatinib, paragonabile a quello ottenuto con metformina o sulfoniluree. Il dato è preliminare per via della bassa numerosità dei pazienti studiati e studi più ampi saranno necessari per stabilire se possa effettivamente essere utilizzato per il trattamento del diabete mellito tipo 2, eventualmente anche in pazienti non affetti da patologie oncologiche.
Take home messages
• Il diabete mellito e il cancro sono legati da fattori di rischio comuni quali errate abitudini alimentari, obesità, invecchiamento ma il diabete mellito determina, di per sé, un aumentato rischio di sviluppare una neoplasia maligna.
• I farmaci antidiabetici non aumentano il rischio di cancro, ad eccezione dei tiazolidiniedioni, che non devono essere utilizzati in pazienti con neoplasia vescicale in corso o pregressa e pazienti con ematuria macroscopica. La metfomina sembra invece protettiva riguardo lo sviluppo di alcuni tipi di cancro.
• I trattamenti oncologici possono influenzare la glicemia anche in maniera considerevole ed è importante conoscere gli effetti secondari di tali trattamenti nell’ottica di un’ottimizzazione delle cure.


———————————————————-
Bibliografia
• Giovannucci E, Diabetes Care 2010
• Arcidiacono B, Exp Diabetes Res 2012
• Sosa V, Ageing Res Rev 2013
• Mantzoros CS JCEM 2005
• Cowey S Am J Pathol 2006
• Renzelli V,Cancers, 2023
• Decensi A, Cancer Prev Res 2010
• Lewis JD, Diabetes Care 2011
• Hemkens LG, Diabetologia 2009
• Shen S, Cancer 2023
• Agostino NM, J Oncol Pharm Pract. 2011
• Salaami O, Mayo Clin Proc. 2021