Immunoterapia e mesotelioma: un sogno che può diventare realtà?

Il mesotelioma pleurico (PM) è il tumore provocato dall’amianto ed è una delle forme tumorali più aggressive. Nonostante il bando di questo minerale in molti Paesi, l’incidenza della malattia nel mondo è ancora in aumento e la prognosi è ancora molto sfavorevole e i progressi terapeutici ancora troppo scarsi. Per 20 anni le opzioni di trattamento sono rimaste limitate alla chemioterapia con pemetrexed e derivati del platino ma l’avvento dell’immunoterapia ha portato una ventata di speranza, ridefinendo le possibilità di trattamento per questa patologia. La svolta terapeutica è stata l’introduzione nella pratica clinica dei checkpoint immunitari (ICI), basata sui risultati dello studio CheckMate 743 che ha mostrato per la combinazione di nivolumab e ipilimumab un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo in sopravvivenza rispetto alla chemioterapia tradizionale, diventando lo standard in prima linea in molti paesi. L’efficacia di tale combinazione è particolarmente evidente nella istologia non epitelioide, la forma più aggressiva e meno sensibile alla chemioterapia, il che, in alcuni Paesi compresa l’Italia, ha limitato la rimborsabilità della immunoterapia solamente a questo sottogruppo istologico. L’associazione della immunoterapia con la chemioterapia è stata valutata in diversi studi, alcuni dei quali già conclusi (Keynote 483), mostrando generalmente un vantaggio che risulta maggiore per l’istologia non epitelioide, ma nessuna combinazione è attualmente disponibile in Europa. Nei pazienti pretrattati il nivolumab nello studio di fase III CONFIRM ha dimostrato superiorità rispetto alla sola best supportive care e il CSE di AIFA si è recentemente espresso favorevolmente circa la sua inclusione nella lista ai sensi della legge 648/1996 per cui potrebbe essere a breve disponibile. Nonostante l’indubitabile passo in avanti che l’immunoterapia ha rappresentato, resta da affrontare il problema della resistenza primaria o acquisita, che riguarda una proporzione significativa di pazienti, indipendentemente dalla istologia. Il microambiente tumorale (TME) ha un ruolo cruciale nella risposta terapeutica. Nel PM, il TME è dominato da elementi immunosoppressori, come i macrofagi associati al tumore (TAM), le cellule mieloidi soppressorie (MDSC) e i linfociti T regolatori, che limitano l’efficacia delle terapie immunitarie. Recenti studi hanno dimostrato che modulare il TME attraverso interventi mirati come i farmaci epigenetici, può aumentare la sensibilità del tumore alle terapie immunologiche. Ad esempio, gli inibitori delle istoni-deacetilasi (HDACi) hanno mostrato promettenti risultati preclinici nel rendere il TME più favorevole alla risposta immunitaria. Tra le strategie innovative, la vaccinazione con cellule dendritiche e le CAR-T rappresentano due approcci promettenti. Le cellule dendritiche, dopo essere state prelevate e modificate in laboratorio, possono essere reinfuse nel paziente per stimolare una risposta immunitaria più efficace contro il tumore, non vi sono ancora dati conclusivi ma questo approccio risulta fattibile e sicuro e in associazione alla immunoterapia potrebbe incrementare l’indice terapeutico. Le CAR-T, sono linfociti T geneticamente modificati per riconoscere antigeni specifici del tumore, come la mesotelina e FAP (fibroblast activation protein): in studi preliminari questi approcci hanno mostrato risultati promettenti sia in termini di efficacia che di sicurezza. Le vere sfide oggi non riguardano solo superare la resistenza alla immunoterapia ma anche identificare biomarcatori predittivi che possano guidare la selezione dei pazienti più idonei a ricevere specifiche terapie, indipendentemente dal sottotipo istologico. L’utilizzo di ICI in combinazione con farmaci epigenetici in modelli preclinici aumenta l’espressione degli antigeni tumorali e migliora il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. Gli inibitori delle DNA metiltransferasi (DHA) potenziano l’efficacia degli ICI. Anche gli inibitori della EZH2, un enzima implicato nella regolazione epigenetica, sono stati studiati per il loro potenziale nell’aumentare la sensibilità del tumore alle terapie immunitarie. Per quanto riguarda i biomarcatori predittivi, che in molti tumori hanno consentito la personalizzazione della terapia, l’utilizzo di approcci basati sull’intelligenza artificiale e l’integrazione dei dati “omici” potrebbero rappresentare una strategia efficace anche nel mesotelioma, ma ad oggi nessuno di questi approcci è utilizzabile nella pratica clinica.
In conclusione, l’immunoterapia ha sicuramente segnato una svolta nel trattamento del PM, ma rimane ancora molta strada da percorrere per ottimizzarne l’utilizzo. Restano sfide importanti, tra cui la selezione dei pazienti, la gestione degli effetti collaterali e l’accessibilità a trattamenti complessi e costosi. Gli approcci che integrano immunoterapia, epigenetica e terapie cellulari potrebbero in futuro ridefinire il panorama terapeutico. Solo una ampia collaborazione in rete su scala nazionale tra clinici, ricercatori e associazioni pazienti può contribuire a migliorare il trattamento di questo tumore in cui i successi terapeutici sono ancora troppo limitati.

Abstract
L’immunoterapia ha rappresentato una svolta nel trattamento del mesotelioma pleurico, tumore da amianto, storicamente associato a una prognosi infausta. Questo articolo esplora le più recenti innovazioni nel campo, tra cui gli inibitori del checkpoint immunitario, le terapie epigenetiche, i vaccini a base di cellule dendritiche e le terapie CAR-T. Sebbene le sfide siano ancora numerose, le prospettive future indicano un cammino verso terapie sempre più personalizzate ed efficaci.
Curriculum dell’autore
Federica Grosso è responsabile della Struttura Dipartimentale Mesotelioma e Tumori Rari della Azienda Ospedaliera Universitaria SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria e della Struttura mesotelioma dell’Ospedale S Spirito di casale Monferrato. Oncologo medico con una solida esperienza nel trattamento e nella ricerca clinica e traslazionale nel campo dei tumori rari, in particolare del mesotelioma e del sarcoma, si dedica a migliorare la cura dei pazienti attraverso l’identificazione di nuovi biomarcatori clinici e biologici predittivi, con l’obiettivo di personalizzare le strategie terapeutiche. È investigatore principale di numerosi studi accademici e sponsorizzati sul mesotelioma, autore/coautore di oltre 60 pubblicazioni scientifiche sul mesotelioma. Estensore delle line guida della Associazione Italiana di Oncologia Medica sul mesotelioma pleurico e del capitolo sul mesotelioma ne “I numeri del cancro in Italia”, consigliere della Associazione Italiana di Oncologia Toracica, presidente della Associazione Italiana Donne Medico della provincia di Alessandria, referente per il Piemonte di Women for Oncology, vicepresidente del FuckCancer Choir, coro di pazienti oncologici e loro famigliari impegnato nel far conoscere i benefici del canto corale e nel sostenere progetti scentifici e umanitari. È consulente della associazione Famigliari e Vittime dell’Amianto (AFEVA), membro del Consiglio di Amministrazione della Fondazione Buzzi Unicem ETS, recentemente è stata nominata segretario scientifico della Fondazione MET.I (MEsothelioma Team Italy) ETS.