Ramucirumab e pembrolizumab nei tumori squamosi della testa e collo, una nuova possibilità?

La neo-angiogenesi fisiologica, si basa sull’equilibrio di fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici. Nei tumori, l’ipossia dovuta alla crescita neoplastica, determina uno squilibrio a favore dei fattori pro-angiogenici. Questo comporta la creazione di vasi anomali, caratterizzati in particolare dall’irregolarità e discontinuità della struttura di sostegno governata dai periciti. I vasi neoformati risultano facilmente comprimibili, tortuosi, dilatati, con riduzione del flusso ematico e peggioramento dell’ipossia. Il VEGF-A è il più importante fattore pro-angiogenico. Quando VEGF-A si lega al recettore VEGFR-2, attiva le principali funzioni cellulari endoteliali necessarie alla neo-angiogenesi: replicazione cellulare, migrazione e attivazione delle metalloproteasi. Inoltre l’attivazione dell’asse VEGF-A – VEGFR-2, down-regola i recettori endoteliali ICAM e VCAM, che catturano i linfociti T circolanti e facilitano l’ingresso nella massa neoplastica (homing).
Il ramucirmab è un anticorpo monoclonale umano (mAb) che blocca selettivamente il recettore VEGFR-2 impedendo il legame con VEGF-A. Il blocco migliora la struttura vasale e quindi l’ossigenazione della neoplasia, e l’homing dei linfociti T citotossici. La combinazione di antiangiogenici e inibitori dell’immuno-checkpoint (ICI) è quindi un approccio razionale all’immunoterapia dei tumori squamosi della testa e collo (HNC), caratterizzati da alta pressione interstiziale e ipossia.
Lo studio “Ramucirumab in combination with pembrolizumab for R/M HNC: a single centre, phase 1/2 trial” (1) si basa su queste premesse. Pazienti con HNC recidivati o metastatici non pretrattati, sono stati sottoposti a ramucirumab e pembrolizumab. Le dosi selezionate nella fase 1 sono state 10 mg/kg e 200 mg rispettivamente, per via endovenosa. La fase 2 ha arruolato 37 pazienti. Le loro caratteristiche riflettono quelle tipiche dei pazienti con HNC: 90% maschi, 60% fumatori o passati fumatori, età mediana 64 anni, 35% pazienti con tumore dell’orofaringe HPV positivo, 54% sintomatici; PD-L1 combined positive score (CPS) > 1 (81%) e in particolare > 20 nel 46%.
Non sono state osservate morti legate al trattamento. Tuttavia, oltre a reazioni infusionali, è stato osservato un caso di infarto miocardico e uno di ipertensione di grado 3. Inoltre si sono osservate trombosi venose in 2 pazienti, emorragie orali in 5 pazienti e fistole in 2 pazienti (in uno di questi è stato necessario interrompere il trattamento). Questi eventi sono associabili al ramucirumab, mentre al pembrolizumab sono imputabili 5 casi di ipotiroidismo.
Sono stati anche registrati 5 decessi che, anche se non attribuiti al trattamento, rappresentano una percentuale considerevole (14%) e meritevole di futuri approfondimenti.
L’obiettivo primario dello studio di fase II era la risposta obiettiva (RO) definita come la somma delle risposte complete e delle risposte parziali identificate secondo i criteri di valutazione delle risposte nei tumori solidi (RECIST, versione 1.1) Lo studio ha ottenuto un tasso di RO sorprendentemente alto, 18 sui 33 pazienti valutabili per la risposta, pari al 55% dei pazienti trattati: 11 risposte complete e 7 risposte parziali. Di queste, 5, (15%) erano ancora in trattamento a 30 mesi dall’inizio della terapia (4 risposte complete e 1 risposta parziale).
Nonostante il tasso elevato di RO, e la mediana di progression free survival (PFS) di 5.5 mesi, va osservato che 39% dei pazienti era vivo a 12 mesi e la mediana di sopravvivenza è stata 14.6 mesi. Considerando che i rispondenti rappresentano il 55% dei pazienti trattati, questi dati gettano acqua sul fuoco.
Infatti, per esempio, nel 2020 McBride e collaboratori (2) hanno pubblicato un lavoro in cui 30 pazienti con HNC simili a quelli riportati nel presente studio, sono stati trattati con solo Nivolumab, un altro mAb diretto contro PD-1, riportando il 34.5% di RO e mediana di ‘PFS’ di 2 mesi; valori sensibilmente più bassi del 55% di RO e di 5.5 mesi di PFS osservati con la combinazione pembrolizumab e ramucirumab.
Tuttavia la sopravvivenza a 12 mesi (50%) e la sopravvivenza mediana (14.2 mesi) dello studio di McBride si confrontano bene alla sopravvivenza a 12 mesi del 39% e alla mediana di sopravvivenza di 14.6 mesi riportati nel presente studio. Questa osservazione e la tossicità suggeriscono di essere prudenti nell’interpretazione dello studio di Adkins et al.
In conclusione, i risultati importanti dello studio sono rappresentati dalla sorprendente percentuale di RO, e dalla mancanza di correlazione fra l’espressione di PD-L1 e la risposta, che potrebbe estendere questo trattamento ad una maggiore quota di pazienti. Tuttavia, la mancanza di evidente effetto sulla sopravvivenza e la tossicità osservata, rappresentano elementi di prudenza nell’interpretazione del trial di Adkins et al (1). Sono opportuni ulteriori studi prima di suggerire il passaggio alle fasi III.

Adkins D et al, Ramucirumab in combination with pembrolizumab for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a single-centre, phase I/II trial.
McBride S et al, Randomized phase II trial of nivolumab with stereotactic body radiotherapy versus nivolumab alone in metastatic head and neck squamous cell carcinoma. J.Clin. Oncol. 2020;39:30-37