Un clade di Fusobacterium nucleatum domina il cancro del colon-retto

Le correlazioni esistenti tra infezioni batteriche e sviluppo del cancro sono oggetto di studio da tempo, con alcune evidenze importanti emerse per diverse forme di tumori gastro-intestinali (linfomi-MALT, carcinoma gastrico ed esofageo, carcinoma polmonare, carcinoma della cervice); rapporti tra lo sviluppo del carcinoma del colon-retto ed infezioni batteriche sono riportati in letteratura per diversi microrganismi, quali l’escherichia coli, la salmonella spp, il clostridium perfrigens ed il fusobacterium nucleatum (Kafayat Y, et al Bacterial Infections and Cancer: Exploring This Association And Its Implications for Cancer Patients Int J Mol Sci 2023, 24, 3110). Per il fusobacterium nucleatum esistono evidenze che elevate concentrazioni intratumorali correlino con il rischio di recidiva e con una peggior prognosi dei pazienti (Mima, K. et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut 65, 1973–1980 (2016). Bullman S, et la Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science 358, 1443–1448 (2017). Yu, T. et al. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy. Cell 170, 548–563 (2017). Serna, G. et al. Fusobacterium nucleatum persistence and risk of recurrence after preoperative treatment in locally advanced rectal cancer. Ann. Oncol. 31, 1366–1375 (2020).
In un recente lavoro di Zepeda-Rivera, pubblicato online su Nature nel marzo di quest’anno, gli autori hanno indagato i determinanti genetici del FN che ne facilitino la colonizzazione tumorale, partendo da precedenti osservazioni secondo le quali la presenza di FN sembri promuovere la presenza nel microambiente tumorale di cellule immuni che favoriscono la progressione tumorale e che nel contempo, la modulazione del microbioma possa influenzare il corso della malattia (Galeano Niño, J. L. et al. Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer. Nature 611, 810–817 (2022).
Allo stesso tempo, è un dato consolidato l’esistenza di notevoli differenze geno-e fenotipiche esistenti tra le diverse varianti di FN (Allen-Vercoe, E., Strauss, J. & Chadee, K. Fusobacterium nucleatum: an emerging gut pathogen? Gut Microbes 2, 294–298 (2011); Manson McGuire, A. et al. Evolution of invasion in a diverse set of Fusobacterium species. mBio 5, e01864-14 (2014); . Holt, R. A. & Cochrane, K. Tumor potentiating mechanisms of Fusobacterium nucleatum, a multifaceted microbe. Gastroenterology 152, 694–696 (2017); Ponath, F., Zhu, Y., Cosi, V. & Vogel, J. Expanding the genetic toolkit helps dissect a global stress response in the early-branching species Fusobacterium nucleatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA 119, e2201460119 (2022); Queen, J. et al. Comparative analysis of colon cancer-derived Fusobacterium nucleatum subspecies: inflammation and colon tumorigenesis in murine models. mBio 13, e02991-21 (2022). Nel lavoro che riportiamo in sunto, gli autori hanno generato pangenomi chiusi da 135 varianti genetiche di FN: 80 prelevate da varianti genetiche orali di soggetti sani e 55 da colture ottenute da 51 pazienti con carcinoma del colon-retto.
L’analisi dei pangenomi ha permesso l’identificazione di 483 fattori genetici che le varianti ottenute da portatori di carcinoma del colon-retto sovraesprimevano. I sottotipi isolati dalle colture tumorali appartenevano in maniera prevalente alla sottospecie del Fusobacterium nucleatum animalis (Fna) che, nonostante fosse considerato fino ad ora come una sottospecie unica, è risultato invece composto da due diversi cladi, cioè da due gruppi distinti tra loro, costituiti ognuno da un precursore comune e da tutti i rispettivi discendenti, Fna C1 e Fna C2, quest’ultimo esitato essere dominante nella nicchia tumorale del carcinoma del colon-retto.
L’analisi interspecie condotta su tutti i cladi di Fna ha permesso l’identificazione di 195 fattori genetici associati a Fna C2 e consistenti con un maggior potenziale metabolico ed una maggiore capacità di colonizzazione a carico del tratto gastro-intestinale.Gli autori hanno inoltre analizzato 162 campioni di tumori colorettali da pazienti dimostrando anche in essi la presenza di una evidente predominanza del clado di Fna C2, il quale è l’unico ad essere maggiormente espresso rispetto a quanto riscontrabile nel tessuto intestinale normale; questa osservazione è inoltre confermata da analisi di metagenomica di 627 campioni fecali ottenuti da pazienti con carcinoma del colon-retto e 691 campioni ottenuti da individui sani.
Il lavoro di Zepeda-Rivera ha quindi permesso di dimostrare l’avvenuta biforcazione della linea genetica di Fna in due cladi differenti, che la sovraespressione di fusibacterium nucleatum nella nicchia tumorale del carcinoma del colon-retto nell’uomo è sostenuta dal clado Fna C2 e che l’adattamento patologico del clado di Fna C2 è sostenuto da precise alterazioni genetiche.
La nicchia tumorale del carcinoma del colon-retto esprime un significativo arricchimento delle linee genetiche di Fna C2 e si è dimostrata stimolare maggiormente i fenomeni di tumorigenesi in modelli murini rispetto a quanto faccia Fna C1; tale maggiore espressione di Fna C2 si mantiene anche in confronto a quanto espresso dal tessuto intestinale normale adiacente. I progressi nella diagnostica basata sul sequenziamento genico massivo parallelo (NGS) ha permesso di rivelare la presenza di diverse comunità batteriche all’interno dei tessuti dei tumori umani. Una sfida di prioritario interesse è rappresentata dalla corretta caratterizzazione delle diverse specie batteriche all’interno del tessuto tumorale, al fine di definirne il contributo ai fenomeni di sviluppo del cancro. Il Fn ha attirato l’interesse dei ricercatori perché raramente lo si riscontra all’interno dei tessuti provenienti dal tratto intestinale inferiore di individui sani, mentre lo è all’interno della nicchia tumorale del carcinoma del colon-retto. Tra i diversi cladi di Fn, prevale all’interno del tessuto tumorale da carcinoma del colon-retto il clado Fna C2, che assume quindi il ruolo di oggetto di ricerca futura sui meccanismi di tumorigenesi e potenzialmente per lo studio di interventi preventivi e terapeutici.
Roberto Bordonaro

Zepeda-Rivera M. et Al A distinct Fusobacterium Nucleatum clade dominates the correctal cancer niche, Nature, 2024, 628: 424-432