Buona tollerabilità del trattamento prolungato con Daralutamide

E’ noto che una più accurata comprensione dei meccanismi che sottendono allo sviluppo ed alla progressione del carcinoma prostatico ha permesso negli ultimi anni di stravolgere profondamente il panorama terapeutico di questa patologia soprattutto quando essa è già in fase metastatica. In particolare lo studio dei processi biologici coinvolti nello sviluppo della resistenza alla classica terapia di deprivazione androgenica ha reso disponibili farmaci ormonali di nuova generazione che oggi rappresentano armi terapeutiche fondamentali sia nella fase di malattia ormono-sensibile, sia in quella resistente alla castrazione.
Nello studio di fase 3 ARAMIS, il farmaco ormonale di nuova generazione darolutamide ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da metastasi nei pazienti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) con un livello basale di PSA di almeno 2 ng per millilitro ed un tempo di raddoppiamento del PSA uguale o inferiore a 10 mesi.
La sopravvivenza mediana libera da metastasi è risultata infatti significativamente più lunga con darolutamide (40,4 mesi) rispetto al placebo (18,4 mesi) (Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235–46). I dati per l’analisi della sopravvivenza globale erano immaturi al momento dell’analisi primaria.opo l’analisi primaria, lo studio è stato unblinded e i pazienti trattati con placebo hanno avuto la possibilità di avviare darolutamide in aperto. Nello specifico lo studio aveva previsto la randomizzazione a terapia con darolutamide orale 600 mg due volte al giorno (n= 955) o a placebo(n= 554). Il tempo mediano di follow-up è stato di 29,0 mesi. Al momento dell’apertura del cieco, 170 pazienti che stavano ancora ricevendo placebo sono passati a ricevere darolutamide.
La sopravvivenza complessiva a 3 anni è stata dell’83% (intervallo di confidenza [CI] al 95%, 80-86) nel gruppo trattato con darolutamide e del 77% (CI al 95%, 72-81) nel gruppo placebo. La darolutamide ha ridotto il rischio di morte del 31% (hazard ratio, 0,69; 95% CI, 0,53-0,88; P=0,003). La darolutamide è stata associata ad un beneficio significativo anche per quanto riguarda tutti gli altri end point secondari, tra cui il tempo al primo evento scheletrico sintomatico e il tempo all’inizio della chemioterapia. L’incidenza di eventi avversi dopo l’inizio del trattamento è stata simile nei due gruppi (Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med. 2020;383(11):1040–9). I risultati dello studio ARAMIS sono in linea con quelli di altri due studi di fase 3, il PROSPER e lo SPARTAN, che hanno testato rispettivamente Enzalutamide e Apalutamide nel paziente con nmCRPC Recentemente inoltre è stata valutata la sicurezza e la tollerabilità prolungate di darolutamide e il profilo temporale degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAEs) correlati alla terapia ormonale di nuova generazione.
La darolutamide è risultata ben tollerata sia durante il periodo di trattamento in doppio cieco, sia dopo l’apertura del cieco; il 98,8% dei pazienti ha ricevuto l’intera dose prevista. L’incidenza dei TEAE nei pazienti trattati con darolutamide è stata bassa. Il tasso di insorgenza iniziale e l’incidenza cumulativa di TEAE di grado 3/4 sono stati simili per i gruppi darolutamide e placebo nell’arco di 24 mesi. Il trattamento prolungato con darolutamide è stato pertanto ben tollerato e non è stata osservata la comparsa di nuovi eventi avversi.
Considerando i dati di efficacia ed il rassicurante profilo di tollerabilità a lungo termine della darolutamide, possiamo concludere che l’inizio precoce dell’ormonoterapia di nuova generazione può impattare significativamente sull’outcome e sulla qualità di vita dei pazienti affetti da CRPC non metastatico e deve essere sempre preso in considerazione in pazienti con nmCRPC e rapida progressione sierologica di malattia.
Marcello Tucci

Shore et al. Extended Safety and Tolerability of Darolutamide for Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Adverse Event Time Course in ARAMIS. Oncologist 2024