Il ruolo del cetuximab dopo immunoterapia nei tumori squamosi della testa e del collo recidivati/metastatici dopo immunoterapia: una domanda ancora senza risposta

da | Giu 19, 2025 | Approfondimenti, in evidenza

Jong Chul Park ha recentemente pubblicato una analisi retrospettiva di 70 pazienti

affetti da tumori recidivati/metastatici squamosi della testa e collo (r/mSCC-HN) pretrattati con inibitori di PD-1 (ICI) ± chemioterapia (CT) e sottoposti a cetuximab ± CT come terapia di salvataggio (1). Dopo l’introduzione dell’immunoterapia in prima linea nei r/mSCC-HN, sia da sola che in combinazione con la chemioterapia, il trattamento di seconda linea è problematico e quindi l’argomento è importante. I casi analizzati nello studio, sono stati trattati dal 2017 al 2024, e comprendevano tumori associati e non ad HPV, fumatori (attuali o passati, purché almeno 10 pack/year) e non fumatori, principalmente con primitivo nell’orofaringe, sia dopo prima, seconda, o terza linea di trattamento. La casistica è quindi molto eterogenea e relativamente piccola ma simile a quella di altre esperienze analoghe. 

Il Cetuximab è stato associato a CT nei 2/3 dei casi. Inoltre sono stati acquisiti dati sulla presenza di mutazioni geniche frequentemente associate ai SCC-HN (TP53, pathways di riparo del DNA, PI3K e MAPK pathways).

Lo studio ha confrontato le variabili in termini di risposta, durata del trattamento e sopravvivenza, sia in analisi univariata che in multivariata.

I principali risultati riportati riguardano l’attività del cetuximab ± CT (risposta obiettiva [21.4%], durata mediana del trattamento [1.9 mesi] e mediana di sopravvivenza, [6.3 mesi]). 

I fattori che aumentano significativamente la probabilità di avere un peggiore risultato in tutti gli outcome analizzati comprendono essere un fumatore, avere una neoplasia HPV correlata, essere trattato con cetuximab in monoterapia e non avere mutazione di p53. L’associazione fumo e prognosi sfavorevole è nota da molto tempo e questa osservazione rappresenta una ulteriore conferma. Il legame fra HPV positività e outcome scadente è controintuitivo, tuttavia il cetuximab ha già dimostrato in altri studi di essere meno efficace nei tumori HPV, anche se al momento manca una comprensione chiara del fenomeno. Il cetuximab in monoterapia è stato utilizzato in 23 pazienti, ed ha prodotto, secondo gli Autori, risultati inferiori alle attese: 8.7% ORR e mOS 5.4 mesi. Va sottolineato che questi valori non sono molto diversi da quelli riportati Da Vermorken con cetuximab in monoterapia dopo chemioterapia di prima linea nel 2007: 13% ORR e mOS 5.9 mesi (2). 

Fra le alterazioni molecolari, sorprendentemente la mutazione di p53 si associa ad un migliore outcome, ma gli stessi Autori invitano a considerare con molta prudenza questo risultato perché la numerosità del campione non è sufficiente per sostenere il dato. 

Per quanto riguarda l’attività, è da notare che la CT usata in combinazione col cetuximab era 5-FU (23 pz) o carboplatino (4 pz) oppure combinazioni principalmente a base di sali di platino: carboplatino + 5-FU (8 pz), carboplatino + paclitaxel (6 pz), e regimi non contenenti né platino né 5-FU (5 pz). Oltre a rimarcare l’estrema eterogeneità della casistica, il frequente uso del 5-FU appare poco giustificabile, sulla base dei dati esistenti.  In effetti, la scelta del paclitaxel come farmaco principale, da solo o in combinazione, è stata favorita in molti studi simili (3)(4)(5) che hanno riportato risultati numericamente superiori (percentuale di riposte obiettive: range 52% – 63%; mediana di sopravvivenza libera da progressione: range 4.4 – 7.4 mesi; sopravvivenza mediana: range 7.5 – 17.1 mesi). Lo studio di Wakasaki in particolare (5) confronta il paclitaxel settimanale da solo o la combinazione con cetuximab riportando risultati molto superiori a favore di quest’ultima (disease control rate 91% contro 57%), valorizzando il ruolo del cetuximab come companion drug. 

Nello studio di Park, l’analisi multivariata conferma il ruolo dello stato virale negativo, associato a una migliore sopravvivenza e ad un prolungata durata del trattamento, del fumo, associato solo ad una peggiore sopravvivenza e della mutazione di p53, associata sia ad una migliore sopravvivenza che a una maggiore durata del trattamento, pur con i limiti evidenziati dagli stessi Autori. 

In conclusione, lo studio di Park e coll. rappresenta un ulteriore sforzo nella ricerca di una seconda linea di trattamento dopo fallimento della immunoterapia associata o meno a chemioterapia, ma, come altri studi simili, è pesantemente ostacolato da importanti limiti, quali la modesta numerosità del campione studiato e la sua estrema eterogeneità.  

  

  1. Park J.C. et al: Correlates of Cetuximab Efficacy in Recurrent and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Previously Treated With Immunotherapy. JCO Precis Oncol 9:e2400741©2025.
  1. Vermorken J. et all: Open-Label, Uncontrolled, Multicenter Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Toxicity of Cetuximab As a Single Agent in Patients With Recurrent and/or MetastaticSquamous Cell Carcinoma of the Head and Neck Who Failed to Respond to Platinum-Based Therapy. J Clin Oncol 2007;25:2171-2177.
  1. Tanaka H. et al. Subsequent chemotherapy with paclitaxel plus cetuximab-based chemotherapy following immune checkpoint inhibitor in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Front. Oncol. (2023)13:1221352.doi: 10.3389/fonc.2023.1221352 
  1. Saleh K. et al.  Taxanes plus cetuximab with or without platinum chemotherapy after progression on immune checkpoint inhibitors in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Abstr 6036, ASCO 2022
  1. Wakasaki T, et al. Effectiveness and safety of weekly paclitaxel and cetuximab as a salvage chemotherapy following immune checkpoint inhibitors for recurrent ormetastatic head and neck squamous cell carcinoma: A multicenter clinical study. PLoS ONE (2022) 17(7): e0271907. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0271907 

Abstract

Lo studio di Jong Chul Park et al, vuole valutare il ruolo del Cetuximab in 70 pazienti con tumori della testa e collo recidivati dopo immunoterapia di prima linea. Lo studio evidenzia che il cetuximab è associato a bassa attività nei tumori HPV associati, nei tumori con p53 conservata e nei fumatori. Tuttavia le conclusioni sono pesantemente indebolite dalla numerosità e dall’eterogeneità del campione analizzato.

Dr. Marco Carlo Merlano