L’OLANZAPINA E’ EFFICACE PER IL CONTROLLO DELL’EMESI DA CARBOPLATINO?

L’olanzapina, un’antipsicotico atipico, è l’ultimo significativo progresso, in ordine cronologico, nella ricerca clinica sulla profilassi della nausea e vomito da chemioterapia (CINV). Le linee guida antiemesi, regolarmente aggiornate dalle principali organizzazioni internazionali sulla base di nuove evidenze disponibili, raccomandano l’uso dell’olanzapina nei pazienti trattati con chemioterapici ad alto rischio emetico, quali ad esempio il cisplatino oppure la combinazione di antraciclina e ciclofosfamide per neoplasia mammaria.

Le linee guida invece non raccomandano la somministrazione dell’olanzapina per la profilassi della CINV da chemioterapici a rischio emetico moderato, come il carboplatino, stante la mancanza di risultati in favore di tale raccomandazione. In questo contesto, lo studio condotto da Inui e collaboratori (J Clin Oncol, 2024) intende dare risposta ad un quesito rilevante per la pratica clinica: l’olanzapina, aggiunta ad un regime antiemetico standard a tre farmaci, può migliorare il controllo della CINV causata dal carboplatino alla dose di AUC ≥5? In questo studio di superiorità con braccio di controllo contenente placebo, l’endpoint primario è il tasso di pazienti con risposta completa (CR; definita come assenza di vomito e non assunzione di antiemetici di salvataggio) nella fase globale (giorni 1-5 dopo la somministrazione del carboplatino), mentre gli endpoint secondari comprendono anche la proporzione di pazienti che non sviluppano nausea. I risultati dello studio non hanno dimostrato una differenza significativa nel tasso di CR tra i bracci a confronto durante la fase globale (87% nel gruppo olanzapina rispetto a 81% nel gruppo placebo). E’ importante sottolineare che la proporzione di pazienti senza nausea è stata significativamente superiore con l’olanzapina (89%) rispetto al placebo (75%) durante la fase globale. Dal momento che, in termini di CR, non è stata dimostrata l’ipotesi di superiorità del regime antiemetico a 4 farmaci contenente l’olanzapina, per la quale è stato dimensionato il campione sperimentale, lo studio risulta negativo. A fronte di ciò, meritano di essere evidenziate alcune criticità. Innanzitutto, i dati della letteratura indicano che il beneficio dell’olanzapina per il controllo della CINV è legato principalmente all’effetto antinausea. Su questo presupposto, la scelta  dell’endpoint primario dello studio appare criticabile, in quanto la CR, pur essendo l’endpoint composito standard di efficacia negli studi di antiemesi, permette solo una misurazione indiretta del controllo della nausea. L’osservazione che la CR possa rappresentare un endpoint inadeguato in questo studio trova un riscontro nei risultati dell’endpoint secondario  “pazienti senza nausea”, che hanno evidenziato una differenza significativa del 14% circa tra i bracci di trattamento nel controllo del sintomo. La differenza è clinicamente rilevante, se si tiene conto che il controllo della nausea resta ancora problematico nella pratica clinica. Altra criticità è legata alle caratteristiche della popolazione arruolata nello studio giapponese: gli uomini sono il 79% dei pazienti totali, mentre l’età risulta avanzata, con una mediana di ben 72 anni. E’ noto che il sesso maschile e l’età avanzata sono fattori associati ad un minor rischio di sviluppare CINV, riducendo quindi il potenziale emetico di un chemioterapico nel singolo paziente. In altre parole, è possibile che i pazienti intrinsecamente a rischio più basso di sviluppare CINV abbiano contribuito all’esito negativo dello studio, diluendo la differenza nel tasso di CR tra i bracci di trattamento. Infine, la dose dell’olanzapina nello studio giapponese è 5 mg al giorno, mentre quella più utilizzata negli studi clinici antiemetici è 10 mg al giorno. 

In sintesi, in linea con altri dati in letteratura, i risultati complessivi dello studio indicano che l’olanzapina 5 mg al giorno per 4 giorni può migliorare il controllo della nausea causata dal carboplatino alla dose di AUC ≥5, quando essa venga associata ad una profilassi standard a tre farmaci. Tuttavia, quando si somministra il carboplatino, i fattori di rischio associati al paziente possono contribuire alla scelta del medico di utilizzare anche l’olanzapina per la profilassi della CINV.                               

Abstract

L’olanzapina, un’antipsicotico atipico, è l’ultimo significativo progresso, in ordine cronologico, nella ricerca clinica sulla profilassi della nausea e vomito da chemioterapia (CINV). Lo studio condotto da Inui e collaboratori (J Clin Oncol, 2024) intende dare risposta ad un quesito rilevante per la pratica clinica: l’olanzapina, aggiunta ad un regime antiemetico standard a tre farmaci, può migliorare il controllo della CINV causata dal carboplatino alla dose di AUC ≥5?

Luigi Celio

Oncologo medico

s.s.d. Oncologia Medica 4

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano