Pembrolizumab in prima linea di trattamento nel melanoma metastatico. A 10 anni di lo studio KEYNOTE 006 si conferma una miniera di informazioni fondamentali

Nello studio di fase 3 KEYNOTE-006, sulla base dei dati di follow-up a 10 anni, pembrolizumab ha dimostrato benefici di sopravvivenza significativi rispetto ad ipilimumab nel trattamento dei pazienti affetti da melanoma in stadio III non resecabile o IV.

Questo studio continua ad essere una miniera di informazioni che hanno cambiato realmente la pratica clinica. Infatti, il trial è stato il primo disegnato per un confronto “testa a testa” tra un inibitore di checkpoint immunitario anti PD-1 ed uno anti CTLA-4 nel trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico, dimostrando quanto fosse significativamente più efficace utilizzare pembrolizumab in prima linea di trattamento, piuttosto che ipilimumab. 

Il tasso di risposte obiettive (ORR) è risultato significativamente più alto con pembrolizumab (47% – 17% CR e 30% PR) rispetto ad ipilimumab (17% – 3% CR e 14% PR). Proprio la risposta al trattamento con anti PD-1 diventa un parametro predittivo di beneficio a lungo termine, in quanto i pazienti che hanno risposto fin dai primi cicli di terapia con pembrolizumab hanno poi ottenuto il beneficio maggiore in sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza melanoma-specifica (MSS). Sfortunatamente, però, non possiamo sapere prima del trattamento quali pazienti risponderanno alla terapia.

I pazienti trattati con pembrolizumab hanno ottenuto una OS mediana di 32,7 mesi rispetto a 15,9 mesi di quelli trattati con ipilimumab, con una riduzione del rischio di morte del 29% (HR: 0,71). A conferma del benefico in sopravvivenza a lungo termine, i tassi di OS a 8 e 10 anni nel braccio pembrolizumab sono risultati 36,9% e 34,0%, mentre nel braccio ipilimumab 24,8% e 23,6%.

Pembrolizumab ha continuato a mostrare superiorità rispetto a ipilimumab in OS in tutti i sottogruppi analizzati, inclusi quelli con livelli elevati di lattico deidrogenasi (HR: 0,60), quelli con tumori di grandi dimensioni – almeno 10 cm – (HR: 0,64) e quelli con metastasi cerebrali (HR: 0,56). A 10 anni di follow-up, per i pazienti che hanno completato almeno 94 settimane di trattamento con pembrolizumab, la mediana di OS non è stata raggiunta ed i tassi di OS a 6 e 8 anni sono stati rispettivamente 91,8% ed 80,8%. 

La MSS di pembrolizumab è risultata 51,9 mesi contro 17,2 mesi di ipilimumab, con una conseguente riduzione del rischio di morte per melanoma del 34% (HR: 0,66). Le percentuali di MSS a 8 e 10 anni nel braccio pembrolizumab sono state 46,5% e 45,2%, mentre sono risultate 32,1% e 31,3% nel braccio ipilimumab.

La progression free survival (PFS) mediana con pembrolizumab è stata 9,4 mesi contro 3,8 mesi con ipilimumab, con una riduzione del rischio di progressione di malattia del 36% (HR: 0,64). I tassi di PFS a 8 e 10 anni nel braccio pembrolizumab sono risultati 23,4% e 22,0%, dato praticamente doppio rispetto ad ipilimumab in cui la PFS a 8 e 10 anni è stata 12,8%, ad ulteriore conferma del beneficio a lungo termine anche in PFS.

 

Un’altra peculiarità “practice changing” del disegno dello studio è la durata del trattamento con pembrolizumab, in quanto i pazienti non in progressione dall’inizio della terapia, da protocollo dovevano interrompere la terapia con anti PD-1 a 24 mesi, mantenendo la possibilità di riprenderlo in caso di progressione di malattia dopo almeno 6 mesi dalla sospensione. 

Nonostante l’interruzione del trattamento con pembrolizumab a 24 mesi i tassi di PFS a 3 e 4 anni sono risultati 33.1% e 27%. Il tasso di PFS a 8 anni del 23,4% conferma la lunga durata del beneficio ottenuto mediante il trattamento con pembrolizumab.

La PFS mediana nei pazienti che hanno completato 94 settimane o più di pembrolizumab non è stata raggiunta al momento dell’analisi ed i tassi di PFS a 6 e 8 anni sono stati rispettivamente 73,2% e 64,8%.

I pazienti arruolati nello studio KEYNOTE-006 presentavano lo stato mutazionale di BRAF noto e non potevano essere stati pretrattati con un anti-CTLA-4, PD-1 o PD-L1, pertanto una precedente terapia con inibitori di BRAF era consentita. 

In un’analisi di sottogruppo dello studio, nei pazienti affetti da melanoma metastatico BRAF mutato non pretrattati con un inibitore di BRAF il tasso di ORR con pembrolizumab è stato 47%, mentre nei pazienti pretrattati con inibitore di BRAF e in progressione è risultato 32%. Analogamente la PFS mediana dei pazienti non pretrattati è stata 7.0 mesi, mentre nei pazienti pretrattati è stata 2.8 mesi, ad ulteriore conferma che anche nei pazienti BRAF-mutati la terapia di prima linea da preferire è quella con pembrolizumab.

Un trattamento con immunoterapia di prima linea è raccomandato a tutti i pazienti affetti da melanoma metastatico al fine di ottenere un maggiore beneficio. Della popolazione complessiva, in prima linea il 66,2% ha ricevuto pembrolizumab e il 65,1% ipilimumab. La OS mediana con pembrolizumab è stata 38,7 mesi e con ipilimumab 17,2 mesi, con una riduzione del rischio di morte del 32% (HR: 0,68). I rispettivi tassi di OS a 8 anni sono stati 40,1% e 27,0% mentre i tassi di OS a 10 anni 36,9% e 25,0%.

La PFS mediana nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab o ipilimumab come trattamento di prima linea è stata rispettivamente 12,0 mesi e 4,1 mesi, con una riduzione del rischio di progressione del 38% (HR: 0,62) in favore di pembrolizumab. I tassi di PFS a 8 e 10 anni sono stati 27,0% e 25,5% con pembrolizumab e 15,1% e 15,1% con ipilimumab.

Questi risultati confermano che pembrolizumab fornisce benefici a breve e a lungo termine nei pazienti con melanoma avanzato, confermando l’anti PD-1 come gold-standard di cura in prima linea per i pazienti che non possono essere trattati con la combinazione di immunoterapici.

References:

– GV Long, MS Carlino, C McNeil, A Ribas, C Gaudy-Marqueste, J Schachter, M Nyakas, D Kee, T M Petrella, A Blaustein, M Lotem, AM Arance, AI Daud, O Hamid, J Larkin, L Yao, R Singh, R Lal, C Robert. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: 10-year follow-up of the phase III KEYNOTE-006 study. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1191-1199.

– Robert C, Ribas A, Schachter J, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil CM, Lotem M, Larkin JMG, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Petrella TM, Hamid O, Su SC, Krepler C, Ibrahim N, Long GV. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1239-1251

Curve di Kaplan Meier per (A) OS, (B) PFS e (C) MSS dei pazienti trattati nel trial KEYNOTE-006.

CI, intervallo di confidenza; HR, hazard ratio; MSS, sopravvivenza specifica per melanoma; OS, sopravvivenza globale; PFS, sopravvivenza libera da progressione.

Forest plot per OS nei vari sottogruppi di pazienti arruolati nel trial KEYNOTE-006. 

BRAFi, inibitore di BRAF; CI, intervallo di confidenza; LDH, lattato deidrogenasi; MEKi, inibitore di MEK; OS, sopravvivenza globale.