Comprehensive analysis of the systemic immune landscape across breast cancer subtypes and disease stages

N. A. M. Bakker1,2,3 , H. Garner1,2† , V. C. M. Geurts1† , E. Champanhet1, C. Klaver1 , M. Duijst 1, I. Nederlof1, R. C. A. M. Gielen1, M. de Graaf1, R. Voorthuis4, M. C. Liefaard4, E. H. Lips4, H. M. Oosterkamp5, M. Kok1,6‡∗ & K. E. de Visser1,2,3

Immuno-Oncology and Technology. Volume 27101065September 2025

In questo studio è stata effettuata l’ analisi del sistema immunitario nelle pazienti affetti da carcinoma mammario. Gli autori, provenienti da istituti di ricerca olandesi, hanno esaminato come il sottotipo molecolare del tumore e lo stadio della malattia influenzino la composizione e l’attivazione delle cellule immunitarie circolanti. Per tale motivo sono stati analizzati campioni di sangue fresco da 355 pazienti con carcinoma mammario (di tutti i sottotipi e stadi) e 65 donatori sani, utilizzando una citometria a flusso multiparametrica per valutare oltre 18 popolazioni cellulari immunitarie. Sono stati suddivisi in base al sottotipo molecolare: HR+, HER2+, triplo negativo, e allo stadio della malattia: Stadio I-III, Stadio IV. Nella pazienti con malattia in stadio precoce si è osservato un aumento significativo di neutrofili, monociti classici (CD14+) e cellule dendritiche CD1c- rispetto ai donatori sani. Nelle pazienti con malattia metastatica (stadio IV), si rileva un ulteriore incremento di monociti non classici (CD14dimCD16+), accompagnato da una riduzione di cellule B della memoria, plasmablasti, cellule T CD4 convenzionali, cellule T regolatorie (Tregs) e cellule T γδ (Vo2). L’analisi PCA (Principal Component Analysis) mostra che il profilo immunitario nella malattia avanzata si discosta nettamente da quello dei pazienti in stadio precoce e dei donatori sani, indicando che lo stadio della malattia ha un impatto maggiore rispetto al sottotipo tumorale. Il sottotipo TNBC mostra le alterazioni più marcate nel panorama immunitario sistemico, con un aumento di cellule mieloidi e una riduzione di cellule linfoidi. I sottotipi HR+ e HER2+ presentano modifiche meno evidenti rispetto ai donatori sani, soprattutto nei pazienti in stadio precoce. Nel TNBC in stadio avanzato, si osserva una forte immunosoppressione sistemica, che potrebbe spiegare la scarsa risposta alle immunoterapie. Lo studio evidenzia che il carcinoma mammario, soprattutto in fase metastatica, induce una profonda riorganizzazione del sistema immunitario sistemico. L’aumento delle cellule mieloidi (neutrofili e monociti) e la riduzione delle cellule linfoidi suggeriscono un ambiente immunosoppressivo che potrebbe ostacolare l’efficacia delle terapie immunomodulatorie, come gli inibitori dei checkpoint immunitari. Questi risultati sottolineano l’importanza di considerare lo stadio della malattia e il sottotipo molecolare nella progettazione di strategie terapeutiche personalizzate. Inoltre, il dataset generato rappresenta una risorsa preziosa per la ricerca preclinica e clinica, aprendo la strada a nuovi approcci immunoterapici mirati.