Lo studio Keynote 522 determina una practice changing

Gli ultimi quattro anni sono stati tra i più entusiasmanti per la conoscenza biologica e l’evoluzione terapeutica nei tumori Tripli Negativi (ER<10%, PGR <10%, HER2 0,1+, 2+ SISH/FISH non amplificata) della mammella in fase sia precoce che avanzata. Tra le innovazioni terapeutiche più interessanti, l’introduzione in fase precoce dell’immunoterapia con lo studio Keynote522 che rappresenta il primo trial in assoluto che ha testato l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia standard nelle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato inoperabile. Lo studio Keynote522 (1), studio randomizzato di fase 3, ha incluso pazienti ad alto rischio con tumore localmente avanzata triplo negativo Tc1/N1-2 or cT2-4/N0-2 - TNBC che confrontato l’aggiunta di Pembrolizumab (P), anti PD1, alla dose di 200 mg associato a paclitaxel/carboplatino settimanale x 12 settimane seguito da epirubicina + ciclofosfamide x 4 cicli ogni 21 gg (P+CT) a confronto, con un rapporto 2:1, con placebo (PL) associato alla chemioterapia (stesso regime) (PL+CT): al termine del trattamento neoadiuvante le pazienti venivano avviate alla chirurgia e successivamente ricevevano nei rispettivi bracci di trattamento P o PL adiuvante ogni 3 settimane per 9 cicli. Importante sottolineare che gli obiettivi primari erano sia la risposta competa patologica (pCR - ypT0 ypN0 e ypT0–Tis) che la sopravvivenza libera da malattia considerata sia come ripresa locale che a distanza (nella popolazione intention-to-treat); gli obiettivi secondari sono stati la tollerabilità dell’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia nelle pazienti che ricevevano almeno 1 ciclo di trattamento, la differenza in termini di pCR delle pazienti ypT0ypN0 e ypT0/Tis e l’analisi degli outcome in relazione allo status di PDL1, valutazione centralizzata nell’ambito dello studio. Alla prima analisi ad interim (1), tra i primi 602 pazienti che sono stati randomizzati, l’associazione P+CT ha incrementato significativamente la pCR del 13.6% rispetto alla sola CT, e rispettivamente 64,8% nel gruppo P+CT (CI 95%: 59,9-69,5) e 51,2% (CI 95%, 44,1-58,3) nel gruppo PL+CT P<0,001). Ad una prima analisi con follow up mediano di 15,5 mesi (2,7-25,0), si è documentata una progressione di malattia (in termini di recidiva locale o a distanza o un secondo tumore primario o decesso per qualsiasi causa) che ha precluso l’intervento chirurgico, significativamente più bassa nel gruppo P+CT rispetto a quello PL+CT (7,4% vs 11,8%, rispettivamente). Un importante end point ai fini della pratica clinica, trattandosi di un nuovo regime terapeutico, è stata la tollerabilità dell’immunoterapia combinata alla CT. L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di >G3 in qualsiasi fase dei cicli è stata del 78,0% nel gruppo P+CT e del 73,0% nel gruppo PL+CT, compreso rispettivamente 3 (0.4%) e 1 (0.3%) paziente decedute. L’analisi finale su 1174 pazienti randomizzati (784 P+CT e 390 al gruppo PL+CT placebo). (2 NEJM 2022 Schmidt) a un follow-up mediano di 39,1 mesi, l’end point primario di sopravvivenza libera da eventi ha documentato una riduzione del 37% di rischio di recidiva (HR 0,63; IC 95% 0,48- 0,82; P<0,001), in particolare 84,5% nel gruppo P+CT (IC 95% 81,7-86,9), rispetto al 76,8% nel gruppo PL+CT (IC 95% 72,2-80,7). Gli eventi avversi si sono verificati prevalentemente durante la fase neoadiuvante e sono stati coerenti con i profili di safety consolidati di P+CT. Anche nelle pazienti che non raggiungono la pCR il beneficio del P continua ad essere significativamente migliore rispetto alle pazienti sottoposte a sola CT. Non si sono osservate differenze in termine di pCR nelle pazienti con malattia in situ. Tra i risultati più impattanti ai fini terapeutici legati alla clinical practice è quella della non predittività del PDL1 sul raggiungimento della pCR e della ricaduta di malattia. Tale evidenza ha portato alla registrazione del P in fase neoadiuvante indipendentemente dell’espressione di tale biomarkers. Sono in corso altre analisi di biomarkers. Infine una recente analisi focalizzata sull’outcome del residuo di malattia (RCB) (3) sottolinea che il beneficio maggiore in termini di ripresa di malattia è nel gruppo delle pazienti con RCB-2, spiegando che il P non solo ha aumentato i tassi di pCR, ma ha anche migliorato l’incidenza di ripresa di malattia nelle maggior parte delle pazienti che non hanno raggiunto una ypCR. Nel panorama scientifico della neoplasia della mammella i risultati ottenuti dello studio Keynote522 sono tra i più importanti ed hanno determinato un practice changing per una popolazione di pazienti ad alto rischio di mortalità legato sia la biologia che allo stadio del tumore cui sono affette. Rimangono importanti alcuni aspetti di pratica clinica relativi alla selezione delle pazienti cui sottoporre a regime p+CT: l’adeguata anamnesi per conoscere malattia concomitanti controindicate al trattamento, l’età della paziente e le comorbidità e la polifarmacia, il dato delle pazienti BRCA che manca ancora nell’analisi dello studio. Sono in corso studi che analizzano l’efficacia dei nuovi anticorpi coniugati in una fase adiuvante dopo CT +/- P (Tropion03 NCT 2022-002680-30, Ascent5 OptimICE-RD (AFT-65) NCT NCT05633654) e in attesa dei risultati di nuove molecole immunoterapiche in fase adiuvante dopo chemioterapia (studio A-Brace NCT NCT02926196). Alessandra Fabi L Pusztai, C Denkert, J O'Shaughnessy et al. Event-free survival by residual cancer burden with pembrolizumab in early-stage TNBC: exploratory analysis from KEYNOTE-522. Ann Oncol 2024 Feb 17:S0923-7534(24)00046-2.