Myeloid metabolism and its role in immunotherapy of cancer

(Garlatti et al., Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2025)

In questa review si esplora il ruolo del metabolismo delle cellule mieloidi nella risposta immunitaria ai tumori e nelle strategie di immunoterapia oncologica. Il corretto equilibrio tra cellule mieloidi e linfoidi è essenziale per l’efficacia del sistema immunitario. Tuttavia, la crescita tumorale altera questo equilibrio favorendo l’espansione di popolazioni mieloidi immunosoppressive, che bloccano la risposta immunitaria specifica e promuovono la progressione del tumore, riducendo anche l’efficacia dell’immunoterapia. Le cellule mieloidi si distinguono per una notevole adattabilità metabolica, che consente loro di funzionare anche in ambienti poveri di ossigeno come il microambiente tumorale (TME). In tali condizioni, proliferano cellule come i macrofagi associati al tumore (TAMs) e le cellule mieloidi soppressorie (MDSCs), che sostengono la crescita tumorale e inibiscono i linfociti T citotossici. Nel cancro i mediatori che originano dal TME alterano la differenziazione di queste cellule, spingendole verso forme immature e immunosoppressive. Le principali vie metaboliche coinvolte comprendono: il metabolismo del glucosio: le cellule tumorali e mieloidi utilizzano la glicolisi aerobica (effetto Warburg) per produrre energia. Il lattato prodotto acidifica l’ambiente, favorisce l’espansione delle MDSCs e induce nei TAMs un fenotipo che sostiene angiogenesi e metastasi. Il metabolismo lipidico: l’accumulo di acidi grassi e la loro ossidazione (FAO) potenziano le funzioni immunosoppressive di MDSCs e TAMs. Vie come quella mediata da LXR/ApoE regolano il trasporto e l’accumulo lipidico, rappresentando potenziali bersagli terapeutici. Metabolismo degli amminoacidi: la degradazione di arginina, triptofano e glutamina riduce la disponibilità di nutrienti essenziali ai linfociti T,  indebolendo la risposta antitumorale. Enzimi come arginasi-1, iNOS e IDO1 sono centrali in questo processo. Queste vie potrebbero diventare un target terapeutico: gli inibitori della glicolisi, inibitori dell’OXPHOS e del ciclo di Krebs, antagonisti del metabolismo della glutamina, inibitori di arginasi e IDO, modulatori lipidici e agonisti LXR. Questi interventi mirano a riprogrammare metabolicamente le cellule mieloidi modificandone il fenotipo e migliorando la risposta ai checkpoint immunitari (anti-PD-1, anti-CTLA-4). Per gli autori il metabolismo mieloide agisce come un vero e proprio checkpoint immunologico: comprenderne i meccanismi consentirà di sviluppare di individuare target terapeutici i grado di potenziare le immunoterapie.